SARS-CoV-2关键酶的晶体结构被揭开 为新的抗病毒药物铺平道路

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  这种被称为nsp14的酶包含一个至关重要的区域,即RNA甲基转移酶结构域。科学界以前曾试图对其三维晶体结构进行鉴定,但这一区域一直未被发现。发表在9月8日《自然-结构与分子生物学》网络版上的一篇论文描述了这一创新过程。

  高级作者Aneel Aggarwal博士说:“能够在高分辨率下可视化nsp14的甲基转移酶域的形状,使我们对如何设计适合其活性位点的小分子,从而抑制其基本化学成分有了深入的了解。”他是西奈山伊坎医学院的药理学教授。“有了这些结构信息,并与药物化学家和病毒学家合作,我们现在可以设计小分子抑制剂,将其添加到抗病毒药物家族中,与疫苗携手对抗SARS-CoV-2。”

  针对SARS-CoV-2关键酶的处方抗病毒药物包括针对主要蛋白酶(MPro)酶的Nirmatrelvir,以及针对RNA聚合酶(nsp12)酶的Molnupiravir和瑞德西韦(Remdesivir)。开发针对不同酶活性的新抗病毒药物的研究一直在世界各地的实验室中加速进行,而西奈山的发现大大增加了这一努力。

  Aggarwal博士说:“推动我们工作的部分原因是在治疗艾滋病毒过程中获得的知识–你通常需要一种‘鸡尾酒’抑制剂来对病毒产生最大影响。”

  西奈山研究小组实际上开发了三种nsp14的晶体结构,每种结构都有不同的辅助因子。从这些结构中,他们确定了设计抗病毒药物的最佳支架,用于抑制RNA甲基转移酶的活动,该酶能够使病毒生存,而病毒需要这种活动。根据他们的方案,抗病毒药物将取代天然辅助因子S-腺苷蛋氨酸的位置,从而阻止甲基转移酶化学反应的发生。研究人员所阐明的晶体结构已向公众开放。它们现在可以作为全球生物化学家和病毒学家设计这些化合物的指南。

  使得这一发现成为可能的是科学家们有能力清除一个障碍,这个障碍在过去曾阻止其他人创建nsp14甲基转移酶域的三维晶体。“我们采用了一种被称为融合辅助结晶的方法,”研究主要作者Jithesh Kottur博士解释说。他是西奈山伊坎医学院的博士后研究员,也是一名晶体学家和生物化学家。“这涉及到将酶与另一种帮助它结晶的小蛋白质融合。”

  Aggarwal博士是一位国际公认的结构生物学家。他强调了他所在领域的研究人员对一种导致全球数百万人死亡的病毒进行持续调查工作的重要性。他说:“这种病毒进化得如此之快,以至于它可以对现在可用的抗病毒药物产生抗药性,这就是我们需要继续开发新的药物的原因。由于nsp14在各种冠状病毒及其变体中的序列高度保守(这意味着它不会发生太大的变异),我们的研究将有助于为现在和未来的冠状病毒爆发设计广谱抗病毒药物。”